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Cloroquina e hidroxicloroquina na covid-19
BMJ 2020 ; 369 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m1432 (Publicado 08 de abril de 2020)citam isso como: BMJ 2020; 369: m1432Leia nossa cobertura mais recente do surto de coronavírus
- Robin E Ferner , professor honorário de farmacologia clínica 1 ,
- Jeffrey K Aronson , farmacologista clínico 2
- Correspondências para: RE Ferner referner@bham.ac.uk
O BMJ, em 1925, endossou cautelosamente o tratamento com ouro de Moellgaard para tuberculose, 1 embora tenha achado seu raciocínio farmacológico "interessante e instrutivo". 2 Devemos ser igualmente cautelosos com relação aos tratamentos propostos para pessoas infectadas com SARS-CoV-2, o vírus que causa a covid-19. Muitas propostas são baseadas em investigações in vitro, estudos em animais experimentais ou experiência com intervenções em infecções por outros vírus, sejam semelhantes ao SARS-CoV-2 (por exemplo, SARS-CoV-1) ou não (HIV).
Isso tudo se aplica à cloroquina e à hidroxicloroquina, ambas as 4-aminoquinolinas, que foram sugeridas como possíveis tratamentos para a covid-19. Atualmente, pelo menos 80 ensaios de cloroquina, hidroxicloroquina ou ambos, às vezes em combinação com outros medicamentos, são registrados em todo o mundo.
A possível atividade de 4-aminoquinolinas na mononucleose infecciosa foi proposta pela primeira vez em 1960, antes que sua causa viral fosse conhecida. 3 Seguiram-se vários ensaios clínicos insatisfatórios, alguns com resultados positivos e outros negativos. Em 1967, os autores de um pequeno, porém bem conduzido, randomizado, duplo-cego, placebo controlado de cloroquina concluíram que "exceto por medidas de suporte, a mononucleose infecciosa é essencialmente intratável". 4
Desde então, muitos estudos mostraram que as 4-aminoquinolinas são ativas in vitro contra uma variedade de vírus. Sua eficácia foi atribuída a diferentes mecanismos. Por exemplo, são bases fracas e aumentam o pH endossômico nas organelas intracelulares do hospedeiro, inibindo a fusão autofagossomo-lisossomo e enzimas inativadoras que os vírus exigem para replicação. 5 Eles também podem afetar a glicosilação da enzima conversora de angiotensina-2, o receptor que o SARS-CoV-2 usa para entrar nas células. 6
Estudos laboratoriais
Em culturas de células e estudos com animais, os efeitos das 4-aminoquinolinas nos vírus do vírus da influenza aviária (H5N1) 7 ao zika 8 têm sido variáveis. Nas células infectadas pelo vírus Epstein-Barr, por exemplo, a cloroquina aumentou a replicação viral. 9 Em um estudo, a cloroquina reduziu a transmissão do vírus Zika à prole de cinco camundongos infectados. 10 A cloroquina inibiu a replicação do vírus Ebola in vitro, mas causou um agravamento rápido da infecção por Ebola em porquinhos-da-índia 11 e não fez diferença na mortalidade em camundongos e hamsters. 12 Na infecção pelo vírus chikungunya, a cloroquina foi ativa em estudos de laboratório, mas piorou o curso clínico da infecção em macacos. 13
A tradução de laboratório para clínica também levou a decepções. Por exemplo, a cloroquina inibiu o vírus da dengue em algumas culturas celulares 14, mas não conseguiu encurtar a doença em um estudo randomizado de 37 pacientes. 15 E embora estudos de laboratório sugerissem atividade contra o vírus influenza, a cloroquina não preveniu a infecção em um grande estudo randomizado. 16 A disparidade entre experimentos laboratoriais e clínicos pode ser parcialmente devida à farmacocinética complexa das 4-aminoquinolinas, 17 dificultando a extrapolação de concentrações nos meios de cultura para doses em seres humanos. 18
Métodos e relatórios ruins
A hidroxicloroquina e a cloroquina inibem o SARS-CoV-2 in vitro , e um comentário chinês, mencionando 15 ensaios, relatou que: “Até agora, resultados de mais de 100 pacientes demonstraram que o fosfato de cloroquina é superior ao tratamento controle na inibição da exacerbação de pneumonia ” 19, sem fornecer mais detalhes. Uma conta preliminar de um desses estudos, um estudo randomizado controlado por placebo de duas doses diferentes de hidroxicloroquina em 62 pacientes com achados radiológicos de pneumonia, mas sem hipóxia grave, relatou pequenas melhorias na temperatura corporal e tosse no grupo de tratamento com doses mais altas. 20No entanto, os parâmetros especificados no protocolo publicado diferiram dos relatados, os resultados no grupo de doses baixas não foram descritos e o estudo parece ter sido interrompido prematuramente. 21
Um estudo aberto e não randomizado de hidroxicloroquina, publicado em pré-impressão, supostamente apoiou a eficácia em 20 pacientes, mas o desenho do estudo foi ruim e os resultados não confiáveis: seis pacientes abandonaram o braço de tratamento (dois por causa da admissão em uma unidade de terapia intensiva) e um porque ele morreu); a medida de eficácia foi carga viral, não um desfecho clínico; e as avaliações foram feitas no dia 6 após o início do tratamento. 22
Advogados, incluindo Donald Trump, argumentaram que a hidroxicloroquina é amplamente usada e segura. Seu uso agora é permitido pela Food and Drug Administration dos EUA 23 e defendido pelo Conselho Indiano de Pesquisa Médica. 24 Mas nenhum medicamento é garantido como seguro, e o amplo uso da hidroxicloroquina expõe alguns pacientes a danos raros, mas potencialmente fatais, incluindo reações adversas cutâneas graves, 25 insuficiência hepática fulminante 26 e arritmias ventriculares (principalmente quando prescritas com azitromicina) 27 ; overdose é perigosa e difícil de tratar. 28.
Precisamos muito de um tratamento eficaz para a covid-19, mas a prevenção por uma vacina ou tratamento com medicamentos direcionados a estruturas específicas do vírus tem maior probabilidade de sucesso do que medicamentos antigos que podem funcionar em laboratório, mas não possuem dados que apóiam o uso clínico. Nenhuma intervenção deve ser considerada eficaz. Mesmo medicamentos inicialmente apoiados por evidências de eficácia podem mais tarde provar ser mais prejudiciais do que benéficas. Muitos medicamentos foram retirados por causa de reações adversas após a promessa clínica. 29 Precisamos de melhores ensaios clínicos controlados, randomizados e com alimentação adequada de cloroquina ou hidroxicloroquina. Por enquanto, exceto por medidas de suporte, a infecção pelo SARS-CoV-2 é "essencialmente intratável".
Agradecimentos
Agradecemos a Patricia McGettigan por sua ajuda neste artigo.
Notas de rodapé
- Interesses conflitantes: A JKA é membro do Center for Evidence-Based Medicine, em Oxford, que realiza conjuntamente a EvidenceLive Conference com o BMJ e a Overdiagnosis Conference com alguns parceiros internacionais, baseados em um modelo sem fins lucrativos. Ele é editor associado do BMJ Evidence Based Medicine e foi até recentemente vice-presidente de publicações da British Pharmacological Society. A REF era até recentemente membro do comitê de prescrição de Birmingham, Sandwell e Solihull Area, é um editor de séries da Série Terapêutica do BMJ e tem uma posição honorária na University College London.
- tradução literal via computador - o negrito na frase O uso desses medicamentos.... é do blog
- Proveniência e revisão por pares: encomendado; não revisado por pares externamente.
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